CODIV-19 et détection moléculaire du SARS-CoV-2 chez les individus asymptomatiques / CODIV-19 and molecular detection of SARS-CoV-2 in asymptomatic individuals

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en soutien aux travaux du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) et de l'Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) dans le contexte de l'urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Vu la nature rapide de cette réponse, les constats ou les positions qui en découlent ne reposent pas sur un repérage exhaustif des données publiées, une évaluation de la qualité méthodologique des études avec une méthode systématique ou sur un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d'une telle urgence de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données susceptibles de lui faire modifier cette réponse rapide. CONSTATS DE L'INESSS À CE JOUR: Considérant la situation actuelle de pandémie au Québec et ailleurs dans le monde, et à la lumière des informations présentées dans cet état des connaissances sur le diagnostic moléculaire de la COVID-19, l'INESSS dégage les constats suivants: -La charge virale du SARS-CoV-2 évolue dans le temps en fonction du stade de la maladie et influence le résultat du test par RT-PCR. Généralement, les faux négatifs sont attribuables à une charge virale trop faible au moment du prélèvement, surtout si celui-ci a été effectué au tout début ou à la toute fin de l'infection virale. -Un ou plusieurs résultats négatifs n'excluent pas la possibilité d'une infection par le SARS-CoV-2. -Plusieurs enquêtes épidémiologiques suggèrent que des individus auraient été infectés par des personnes pré-symptomatiques, mais aussi par des asymptomatiques. -Des données fragmentaires issues de différentes sources comportant plusieurs limites rapportent que la proportion d'individus asymptomatiques serait importante. Les chiffres disponibles varient en fonction de l'épidémiologie locale, de la population à l'étude et des conditions et critères d'accès au test. -Bien que ne faisant pas consensus, le dépistage systématique de certains groupes de personnes, comme les travailleurs de la santé et les résidents de milieux de soins de longue durée, a été recommandé par quelques organisations et experts afin de contenir la propagation de la maladie et protéger les personnes vulnérables. PRÉSENTATION DE LA DEMANDE: Dans le contexte actuel de pandémie de la COVID-19, des efforts massifs sont investis dans la détection de cette maladie. Dans un premier temps, le présent document traite de la détection moléculaire du virus SARS-CoV-2 par technique d'amplification des acides nucléiques (TAAN), et ce, en ce qui a trait aux situations cliniques à prioriser, aux performances diagnostiques attendues et aux éléments à considérer pour en assurer la fiabilité. Ce document aborde également la situation des cas asymptomatiques, notamment, leur potentiel infectieux, leur proportion et leur contribution à la chaîne de transmission et à la pertinence de les détecter, s'il y a lieu. MÉTHODOLOGIE: 1) Quelles sont les positions et orientations d'organisations savantes et d'autorités de santé en matière de priorisation de l'accès aux tests de détection du SARS-CoV-2? 2) Quelle est la performance de détection du SARS-CoV-2 par RT-PCR relativement au diagnostic de la COVID-19? a) Quels sont les proportions de résultats faussement négatifs? b) Quels sont les éléments susceptibles de nuire à la fiabilité des résultats du test par RT-PCR pour la détection du SARS-CoV-2? 3) Le dépistage systématique des asymptomatiques peut-il être pertinent et si oui, dans quelles situations? a) Quel est le potentiel infectieux des asymptomatiques (et pré-symptomatiques) et ceux présentant des formes légères de la maladie? b) Quelles sont les proportions d'asymptomatiques et de cas subcliniques dans la communauté? c) Dans quels milieux ou dans quelles situations serait-il bénéfique d'effectuer le dépistage systématique de la COVID-19? SOMMAIRE DES RÉSULTATS: 1. Positions et orientations de sociétés savantes et d'autorités de santé concernant l'utilisation du test moléculaire pour la détection du SARS-CoV-2. En date du 22 avril, vingt-et-un (21) documents en lien avec la pertinence et les critères de détection moléculaire de la COVID-19 adoptés par les autorités de santé d'autres juridictions ont été recensés. Les principaux renseignements extraits de ces documents sont les suivants: -Personnes devant systématiquement être testées ou testées en priorité; -Particularités pour les travailleurs de la santé; -Limites du test à considérer. Ces éléments sont résumés dans les paragraphes suivants. 2. Fiabilité des tests moléculaires pour la détection du SARS-CoV-2 et le diagnostic de la COVID-19 Onze (11) publications traitant de la fiabilité de la détection moléculaire du SARS-CoV-2 ont été retenues, dont : -cinq (5) présentant des proportions de faux négatifs dans le temps [Li Y.; Li D.; Long; Xie; Ai, 2020] et; -six (6) abordant certains éléments susceptibles de nuire à la qualité des résultats de la RT-PCR [Pan; Loeffelholz & Tang; Lippi; Wölfel; Lo; Wikramaratna, 2020]. 3. Potentiel infectieux des individus asymptomatiques et pré-symptomatiques Quinze (15) publications traitant du potentiel infectieux des asymptomatiques, pré-symptomatiques et de formes légères de la maladie ont été retenues.

Pruebas diagnósticas para COVID-19 (en progreso) / Diagnostic tests for COVID-19 (in progress)

Tipos de Pruebas disponibles Actualmente, las pruebas de laboratorio utilizadas para la enfermedad respiratoria COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2, incluyen métodos basados en la detección de ácidos nucleicos del virus y en la reacción antígeno-anticuerpo (IgM/IgG) producidos en respuesta a la infección. La detección rápida de casos y contactos se hizo crítica para responder eficazmente al brote de COVID-19. A continuación, se describen los 3 tipos principales de pruebas diagnósticas con las que se puede detectar el virus SARS-CoV-2 1 : Moleculares: Detectan ácidos nucleicos de SARS-CoV-2. La prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), ha sido la prueba de primera línea usada frente al brote de SARS-CoV-2. La PCR es el estándar de referencia para el diagnóstico molecular de agentes infecciosos, ya que es una técnica capaz de proporcionar una sensibilidad y especificidad cercanas al 100% con ensayos diseñados adecuadamente en situaciones controladas2. El tiempo que tarda en obtenerse el resultado es de 4 a 6 horas; Detección de Antígenos: Detectan antígenos de SARS-CoV-2. Están destinadas a la detección cualitativa de la proteína del antígeno viral SARS-COV-2 en muestras de suero y plasma humano o también en muestras nasales o nasofaríngeas; Detección de Anticuerpos: Identifican anticuerpos de SARS-CoV-2. Miden la cantidad de anticuerpos o proteínas presentes en la sangre cuando el organismo responde a una infección específica. Se reconoce que estas son menos complejas que las moleculares y se usan únicamente para identificar anticuerpos, lo que limita su efectividad para el diagnóstico; sin embargo, como se indica en la guía actualizada, la FDA no tiene la intención de objetar la distribución y el uso de pruebas para identificar anticuerpos contra el SARS-CoV-2., cuando las pruebas han sido validadas. RECOMENDACIONES O CRITERIOS PARA LA REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS: Organización Mundial de la Salud (OMS): 1. La decisión de aplicar pruebas de laboratorio para la enfermedad de COVID-19, debe estar basada en factores clínicos y epidemiológicos que estén estrechamente ligados con la probabilidad de estar infectado. Pueden ser considerados pacientes asintomáticos o ligeramente sintomáticos, en caso de que hayan tenido contacto con un caso positivo de COVID-19. Así mismo, los protocolos de detección deben adaptarse a la situación local. 2. Es prioritario recoger muestras y realizar rápidamente pruebas apropiadas de los casos sospechosos 1, que de acuerdo con la OMS y en concordancia con el "Lineamiento Estandarizado para la Vigilancia Epidemiológica y por Laboratorio de COVID-19"4 , elaborada por la Secretaria de Salud, se define como caso sospechoso aquella persona de cualquier edad que presente enfermedad respiratoria aguda leve o grave y que cuente con alguno de los siguientes antecedentes, hasta 14 días previos al inicio de síntomas: 3. Haber estado en contacto con un caso confirmado o bajo investigación a COVID-19. 4. Viaje o estancia en países con transmisión local comunitaria de COVID-19. 5. Los pacientes positivos, deben ser aislados e investigados los contactos cercanos que hayan tenido durante los dos días previos al desarrollo de los síntomas, para realizarles pruebas solamente si presentan síntomas de COVID-19. 6. El algoritmo de laboratorio que debe realizarse, será el de la influenza recomendado por la OPS para la vigilancia rutinaria. Por lo que las pruebas para el COVID-19, deben considerarse sólo para pacientes que cumplan con la definición de caso sosechoso, una vez descartada la influenza y la influenza aviar. PRUEBAS EMERGENTES: Para atender la demanda mundial se han desarrollado recientemente diversas pruebas diagnósticas que prometen ser más rápidas que la PCR utilizada actualmente. La Food and Drug Administration (FDA) ha emitido autorización para alrededor de 30 pruebas diagnósticas, entre las que se destacan por su rapidez en ofrecer resultados las siguientes pruebas moleculares: 1. Xpert Xpress SARS-CoV-2 (Cepheid)9 ; prueba "point of care" molecular automatizada para la detección cualitativa de SARS-CoV-2, que ofrece resultados en 45 minutos. Para su determinación, se necesita del equipo GeneXpert. No se han reportado datos sobre la sensibilidad y especificidad de esta prueba. Actualmente se están corriendo protocolos de validación en Estados Unidos, financiados en parte por el Departamento de Salud y Servicios Sociales de ese país. Esta prueba cuenta con autorización de COFEPRIS. 2. Cobas® (Roche)10; ensayo cualitativo que permite la detección de ácidos nucleicos en muestras de pacientes que cumplen con los criterios clínicos y/o epidemiológicos de COVID-19. Las pruebas son para uso en los sistemas automatizados de alto rendimiento cobas® específicos, los cuales proporcionan hasta 96 resultados en aproximadamente tres horas. No se cuenta con datos de sensibilidad y especificidad específicos de esta prueba para la detección del virus SARS-CoV-2. Esta prueba cuenta con autorización de COFEPRIS. 3. ID NOWTM COVID19 (Abbott)11; prueba molecular rápida in vitro que identifica el ARN del virus SARS-CoV-2 en muestras nasales y nasofaríngeas. Los resultados se obtienen en un lapso de 13 minutos en caso de ser negativos y en 5 en caso de ser positivo. Para su realización se requiere de un pequeño equipo de identificación molecular denominado ID NOW. Aún no se cuenta con información sobre su sensibilidad y especificidad. Esta prueba no está disponible fuera de los Estados Unidos y por ahora la empresa no tiene planes de ofrecerla en otros países, por lo que Abbott no ha iniciado ningún proceso regulatorio en México para esta prueba. El 14 de mayo, la FDA emitió una alerta sobre posibles problemas de precisión de esta prueba, derivado de los resultados falsos negativos que se han presentado. Se investiga si la posible causa podría deberse a los tipos de hisopos utilizados o al tipo de medio de transporte viral. La empresa Abbott se ha comprometido a realizar estudios con diseño adecuado y trabajará en conjunto con la FDA, la cual comunicará públicamente cualquier actualización. Esta prueba no ha sido aprobada por COFEPRIS. Cabe mencionar que ninguna de esas tres pruebas ha sido aprobada por la FDA y han sido autorizadas únicamente bajo la indicación de "Uso de emergencia" para uso en laboratorios certificados para la detección de ácido nucleico del SARS-CoV-2.

Revisão sistemática rápida sobre atividade viral de coronavírus humano em superfícies domésticas e hospitalares / Rapid systematic review of viral activity of human coronavirus on domestic and hospital surfaces

OBJETIVO: Reunir e analisar todas as evidências científicas existentes sobre a atividade do coronavírus humano (MERS-CoV, SARS-CoV e SARS-CoV-2) para estimar a duração da sua atividade viral e avaliar a manutenção da virulência e carga viral em superfícies de diferentes materiais (madeira, papel, plástico, tecido, etc.). METODOLOGIA: Foi realizada uma revisão rápida nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE e medRxiv utilizando termos indexados e sinônimos relacionados a "MERS-CoV", "SARS-CoV", "SARS-CoV-2", "surface stability" e "hospital surface". Além disso, foi realizada busca na literatura cinzenta e busca manual; todas as buscas foram conduzidas em 31 de março e atualizadas em 04 de maio de 2020. As etapas de triagem, seleção dos estudos e extração dos dados foram realizadas por um revisor, com checagem dos dados por outro revisor. RESULTADOS: após o processo de busca, gerenciamento de referências, triagem e seleção, foram incluídos 18 estudos na presente revisão rápida. Em sua maioria, os estudos eram in vitro e foram conduzidos na China, Estados Unidos da América (EUA), Hong Kong, Coréia do Sul, Alemanha, Finlândia, Singapura, Canadá, Tailândia e Taiwan. De modo geral, a atividade viral do MERS-CoV, SARS-CoV e SARS-CoV-2 se mostrou mais duradoura principalmente em superfícies plásticas, como em telefones, prontuários e superfícies em polipropileno. O MERS-CoV apresentou atividade viral no ar de ambiente hospitalar (25ºC e umidade relativa de 52%). Amostras de fezes e urina apresentaram presença de SARS-CoV em ambiente hospitalar; parede de gesso de hospitais e aventais descartáveis também foram superfícies com presença e atividade desse vírus, durando entre 24 e 72 horas. Simulação de superfícies domésticas, como madeira e metal mostrou que o SARS-CoV tem capacidade de sobreviver por 96 e 72 horas, respectivamente. O vírus SARS-CoV-2 tem capacidade de sobreviver em superfícies como plástico, aço inoxidável e papelão (por 72, 48 e 25 horas, respectivamente); também se observa a presença desse vírus no ar de UTIs, armação de cama, mesa de cama e braçadeira de pressão arterial, que são superfícies freqüentemente tocadas em ambiente hospitalar. CONCLUSÃO: Nota-se a importância da elucidação da atividade viral do coronavírus humano (SARS, MERS e SARS COV-2) em diferentes superfícies (duração da resistência viral em relação ao tempo, temperatura e umidade do ar) para esclarecer questões sobre transmissão indireta da COVID-19. Tais descobertas serão úteis para definir recomendações de práticas de condutas individuais da população e de profissionais de saúde expostos ao vírus. No entanto, até o presente momento há poucas evidências científicas que comprovam o comportamento da atividade viral de SARS COV-2 que possam ser úteis para essa finalidade. São necessários novos estudos experimentais, com metodologia adequada para avaliar atividade viral de SARS-CoV-2 em ambiente controlado e em diferentes temperaturas e umidades relativas do ar. Também são necessários estudos prospectivos, com acompanhamento adequado para avaliar a atividade de SARS-CoV-2 em situações do mundo real.(AU)

Precisión diagnóstica de pruebas basadas en amplificación isotérmica mediada en lazo de transcriptasa inversa (RT-LAMP) para SARS-CoV-2 / Diagnostic Accuracy of Tests Based on Loop-mediated Isothermal Amplification reverse transcriptase (RT-LAMP) for SARS-CoV-2

ANTECEDENTES: Los coronavirus son una familia de virus causantes de enfermedades respiratorias, digestivas y del sistema nervioso en humanos y animales. En diciembre de 2019, se identificó en la provincia de Wuhan, China una cepa de coronavirus nunca antes encontrada en humanos, la cual recibió el nombre de SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 se ha extendido a más de 212 países y fue declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud. En nuestro país, se ha reportado 65 015 casos y un total de 1 814 fallecidos. La técnica molecular estándar para detectar SARS-CoV-2 es la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Estudios en cepas diferentes de coronavirus, sugieren que las pruebas moleculares basadas en amplificación isotérmica mediada en lazo de transcriptasa inversa (RT-LAMP) podrían mostrar mayor sensibilidad y especificidad que las pruebas RT-PCR, además de ser más rápidas y no requerir reactivos o instrumentos costosos. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la precisión diagnóstica de las pruebas RT-LAMP para SARS-CoV-2. MÉTODO: Búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medrxiv y Chinese Clinical Trial Registry (CCTR) de estudios en idioma español o inglés publicados entre el 01 de diciembre de 2019 y el 06 de mayo de 2020, complementada con una búsqueda en Google Scholar. La calidad metodológica se evaluó usando el instrumento QUADAS 2. RESULTADOS: Se identificaron 09 estudios publicados en el año 2020, procedentes de Australia, Corea del Sur, Israel, Pakistán, China y Reino Unido. El número de muestras analizadas varió entre 21 y 260. Un estudio fue desarrollado en pacientes de un asilo de ancianos, mientras que el resto estudios fue desarrollado en un ámbito hospitalario. La evaluación de calidad mostró una probabilidad alta de sesgo en las dimensiones de selección de individuos y prueba de referencia. En cuanto a la aplicabilidad de los resultados del estudio, existe una probabilidad incierta en la dimensión de selección de los pacientes y la clasificación de la condición según la prueba de referencia. La calidad global de la evidencia es muy baja. CONCLUSIONES: • Las pruebas RT-LAMP fueron desarrolladas para identificar con mayor frecuencia el gen N (04 estudios), seguido de los genes ORF1a y N (02 estudios), gen RdRp (01 estudio), gen ORF1a (01 estudio) y genes ORF1ab y S (01 estudio). Existió variabilidad en los protocolos seguidos en cada estudio. Comparado con la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), las pruebas basadas en amplificación isotérmica mediada en lazo de transcriptasa inversa (RT-LAMP) mostraron una sensibilidad entre 80% y 100%, y una especificidad entre 73% y 100% para el diagnóstico de SARS-CoV-2. El valor predictivo positivo de las pruebas RT-LAMP varió entre 73% y 100%, mientras que el valor predictivo negativo varió entre 75% y 100%. Ambos valores son influenciados por la prevalencia de la enfermedad, la cual varió en los estudios entre 9,1% y 70,8% (mediana: 62,7%). La calidad de la evidencia para la precisión diagnóstica de las pruebas RT-LAMP desarrolladas en los estudios identificados es muy baja, debido al alto riesgo de sesgo, imprecisión en los resultados y aplicabilidad incierta.(AU)

Diferentes tipos de tests y estrategias diagnósticas en el contexto de pandemia por COVID-19 / Different types of tests and diagnostic strategies in the context of the COVID-19 pandemic

INTRODUCCIÓN: El virus SARS-CoV-2, responsable de la enfermedad denominada COVID-19, además de ser altamente contagioso, podría presentar hasta un 20 a 50 por ciento de portadores asintomáticos capaces de transmitirlo, dificultando su identificación y control. Contar con un método diagnóstico que reúna ciertos atributos es de fundamental importancia para guiar las decisiones sanitarias. El test diagnóstico ideal debería ser rápido, fácil de procesar en distintos centros, ser sensible, específico, con buenos valores predictivos de acuerdo a la prevalencia, ser inocuo y aceptable para la población, ser económico y factible de conseguir en las cantidades necesarias y en forma sostenida. Existen distintos tipos de tests diagnósticos para el COVID-19, y en el contexto de la pandemia surgen dudas acerca de cuál sería el más conveniente para utilizar, así como cuál sería la estrategia adecuada de utilización según las distintas etapas de evolución de la pandemia, de subgrupos específicos en nuestro país, y según los objetivos planteados, realizando un uso racional de los mismos. Si bien la rectoría y provisión mayoritaria de tests de RT-PCR real time para COVID-19 en el país está a cargo del Ministerio de Salud de la Nación, existen otras posibles alternativas, así como distintas estrategias a implementar. Se realiza un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria para indagar acerca de la performance diagnóstica de cada tipo de test, su costo y facilidad de realización, la factibilidad de conseguir su provisión en forma sostenida, y la conveniencia de seguir diferentes estrategias de utilización en base a inquietudes que surgen en los distintos subsectores de salud. En este informe ultrarrápido se buscó responder las preguntas clínicas: 1- ¿Cuáles son los distintos tipos de tests diagnósticos para COVID-19 disponibles en Argentina? 2- ¿Cuál es la performance diagnóstica de cada uno de los distintos tipos de tests diagnósticos para COVID-19 disponibles en Argentina? 3- ¿Cuál es el costo y disponibilidad de cada uno de los distintos tipos de tests diagnósticos para COVID-19 comercializados en Argentina? 4- ¿Cuáles serían las estrategias diagnósticas para COVID-19 más eficientes y más convenientes en Argentina según la etapa de la pandemia que se atraviese? 5- ¿Testear en forma diferencial al personal de salud podría presentar algún beneficio sanitario? METODOLOGÍA: Se realizó una ETS ultrarápida en forma colaborativa entre miembros de RedArets y colaboradores externos. Todos los participantes presentaron su declaración de conflictos de interés no identificándose conflictos. Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos bibliográficas como PubMED, TripDataBASE, Cochrane, Epistemonikos y BRISA. Se profundizó la búsqueda de literatura gris en buscadores genéricos, se revisaron guías e informes de OMS y OPS. Se exploraron sitios de agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Ministerios de Salud de Argentina, Brasil, EEUU, Reino Unido, Alemania, Corea del Sur, Alemania y agencias reguladoras de dispositivos médicos. Se utilizaron como criterios de inclusión textos en inglés, español o portugués a los que se pueda tener acceso a texto completo, publicados hasta el 20 de marzo del 2020. RESULTADOS: El nivel de evidencia para responder a las preguntas 1 y 2 es moderada mientras que para responder a las preguntas 3, 4 y 5 el nivel de evidencia encontrada es muy bajo. El método recomendado en primera línea por OMS y el MSAL de Argentina es la RT-PCR real time, que cuenta con una elevada sensibilidad y especificidad aunque puede presentar resultados falsos negativos, especialmente ante muestras de hisopado nasal y orofaríngeo. En otros países también se han aprobado tests rápidos contra anticuerpos para COVID-19, aunque la OMS no los recomienda y recién se han autorizados en Argentina. Estos son rápidos y pueden realizarse en gran escala, pero presentan un importante porcentaje de falsos negativos, y posibilidad de falsos positivos. Podrían ser utilizados para estudios epidemiológicos que permitan estimar la prevalencia poblacional. En Argentina se comercializan distintas marcas y modelos de tests de RT-PCR real time, los cuales pueden ser comprados y utilizados con criterios clínicos variables, poniendo en riesgo la eficiencia y la equidad. Esta variabilidad en el testeo y dispersión de la demanda podrían potencialmente resolverse si el estado monopolizara la compra y distribución de todos los reactivos. La factibilidad de un suministro sostenido de tests es un tema que genera incertidumbre ante la importante demanda mundial de reactivos. La OMS recomienda realizar gran cantidad de tests diagnósticos con RT-PCR real time, estrategia que debe ser coherente con la etapa de la pandemia que cada región atraviesa, con los recursos disponibles y especialmente con la capacidad de actuar en forma rápida y coordinada para bloquear los focos identificados y cortar la cadena de contagios. En el contexto de pandemia, con importantes necesidades en equipo de protección personal, respiradores, medicamentos e insumos, el uso inadecuado de tests diagnósticos puede significar un importante costo de oportunidad. El personal de salud tiene un riesgo mayor de contagio, y puede a su vez, transformarse en importante fuente de propagación de la infección por COVID-19. Además de asegurar la provisión de equipo de protección personal y entrenamiento en su utilización, las políticas activas y pasivas para monitorear el estado de salud del personal de salud son de gran importancia y objeto de análisis en todos los países. Se analizan estrategias implementadas en países de referencia. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES: 1- RT-PCR real time es el método de primera línea para diagnosticar COVID-19 recomendado por la OMS y en nuestro país. 2- La RT-PCR real time se realiza a partir de muestras tomadas de secreciones respiratorias como hisopado, aspirado traqueal, muestra de esputo y lavado bronquial. En Argentina no en todos los laboratorios procesan todas las muestras. Presenta una elevada especificidad para COVID-19; Aunque su sensibilidad y valor predictivo negativo son elevados, no son del 100%, por lo que un resultado negativo ante un paciente con elevada sospecha clínica y epidemiológica, debe repetirse. Las muestras de hisopado nasofaríngeo presentan menos sensibilidad que las muestras traqueo-bronquiales. Los otros métodos diagnósticos recientemente aprobados en Argentina, principalmente los basados en detección de anticuerpos en sangre, presentan a favor su factibilidad de realizarse rápidamente y a gran escala, pero deben ser validados, podrían tener un muy importante porcentaje de falsos negativos y positivos, y no garantizan inmunidad. 3- El precio de la RT-PCR real time es variable dada la multiplicidad de oferentes y demandantes en un mercado no regulado. Recomendamos, en el contexto de pandemia, que el estado unifique la compra en escala de reactivos para RT-PCR real time y distribuya a todos los efectores autorizados para realizarlo, asegurando y monitoreando la utilización equitativa, eficiente y ajustada a las recomendaciones nacionales, reduciendo el riesgo de variabilidad clínica inadecuada. 4- Se necesita evidencia científica adicional para evaluar la precisión y confiabilidad de las pruebas diagnósticas disponibles diferentes de la RT-PCR real time. Aunque estas pruebas podrían resultar útiles, su precisión necesita validación dado el potencial de propagación de la enfermedad con cada resultado falso negativo de la prueba. Lo que debe evitarse es sobreestimar el tipo de información que las pruebas disponibles pueden proporcionar y extrapolar hallazgos más allá de lo que la evidencia respalda, lo que puede conducir a decisiones no basadas en evidencia que pueden tener efectos sociales a largo plazo. Para intentar establecer qué estrategia es la más eficiente, deben tenerse en cuenta al menos los siguientes resguardos metodológicos: la información es abundante y en continua producción; las decisiones se tomarán en contextos locales sujetos a muchos factores, entre los cuales figuran la protección de la salud humana y de la actividad económica; implementar una estrategia para contener y mitigar la pandemia por COVID-19. Con el objetivo de hacerla eficiente debe considerar diferentes criterios como: vulnerabilidad de los sectores poblacionales y capacidad del sistema de captarlos; disponibilidad de recursos materiales y operativos; capacidad de respuesta del sistema de salud local para responder a posibles brotes ante un escenario de cuarentena estricta o administrada, con personas que regresen a sus actividades paulatinamente; permanencia de una gobernabilidad de la crisis por las autoridades sanitarias, aún cuando se tomen medidas que luego deban ser reformuladas ante la aparición de nuevas evidencias, cambios epidemiológicos o cambios en el mercado de las tecnologías diagnósticas. 5- El personal de salud presenta un riesgo elevado de contagio y esto puede afectar la capacidad de respuesta del sector salud, así como transformarse en fuentes de contagio de rápida diseminación. El riesgo puede reducirse con equipos de protección personal adecuados y entrenamiento y monitoreo sobre su utilización efectiva. Todos los sistemas de salud plantean enfoques diferenciales para rastrear o estudiar al personal de salud sintomático. También es variable el tiempo de cuarentena indicado según los recursos humanos disponibles en cada país y en cada etapa de la pandemia.(AU)

Uso complementario de las pruebas moleculares y pruebas de detección de anticuerpos para el diagnóstico de COVID-19 / Complementary use of molecular tests and antibody screening tests for the diagnosis of COVID-19

ANTECEDENTES: El COVID-19 es una infección producida por una cepa de coronavirus denominada SARS-CoV-2. En la actualidad, esta infección es una pandemia que afecta a más de 209 países y territorios a nivel mundial. En el Perú, se han reportado hasta el 07 de abril de 2020, 2 954 casos y un total de 107 fallecidos. El diagnóstico rápido de la infección juega un papel importante en el manejo de la enfermedad y de los brotes, permitiendo implementar medidas de vigilancia, prevención y control. Una dificultad para el diagnóstico oportuno es la gran proporción de portadores asintomáticos del virus, quienes representan un contribuyente importante en la propagación de la enfermedad. El método estándar para el diagnóstico de COVID-19 es la prueba molecular basada en la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Sin embargo, esta prueba presenta algunas limitaciones como el alto costo, la necesidad de procesamiento por personal especializado, en un laboratorio con medidas de bioseguridad, la posibilidad inicial de falsos negativos y la tendencia a negativizarse conforme transcurre la enfermedad. Asimismo, existen pruebas basadas en la detección de anticuerpos, principalmente inmunoglobulinas (Ig) M y G. Estas pruebas podrían usarse en la comunidad, no requieren personal altamente calificado ni condiciones estrictas de operación como en caso de las pruebas de RT-PCR. Sin embargo, pueden pasar algunos días desde el inicio de la infección hasta que se produzcan anticuerpos detectables. La utilización complementaria de ambas pruebas podría mejorar la identificación correcta de pacientes con COVID-19, incluyendo a los pacientes asintomáticos o con enfermedad leve, contribuyendo a disminuir su propagación. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la utilidad del uso complementario de pruebas moleculares y de detección de anticuerpos para mejorar el diagnóstico de sospechosos de COVID-19. MÉTODO: Búsqueda sistemática de estudios en idioma español o inglés publicados entre el 01 de diciembre de 2019 y el 04 de abril de 2020 en Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MedRxiv, Chinese Clinical Trial Registry (CCTR), y LILACS, complementada con una búsqueda de literatura gris en Google Scholar. RESULTADOS: Se incluyeron 06 estudios que respondieron a la pregunta PICO de interés Tres estudios evaluaron la variación de sensibilidad de diferentes pruebas para el diagnóstico de COVID-19 según los días transcurridos desde el inicio de síntomas. Estos estudios coinciden en observar mayor sensibilidad de las pruebas de RT-PCR durante los primeros siete días del inicio de síntomas (rango: 66,7% a 100%), en comparación con las pruebas de detección de anticuerpos totales (rango: 38,3% a 64,1%), IgG (rango: 19,1% a 53,8%) o IgM (rango: 23,0% a 33,3%). En el intervalo mayor de tiempo de medición de los estudios considerando el inicio de síntomas (más de 15 días), se observó una reversión de la tendencia, con una mayor sensibilidad de la prueba de anticuerpos totales (100% en dos estudios), IgM (rango: 52,2% a 96,7%) e IgG (rango: 79,8% a 93,3%), en comparación con las pruebas de RT-PCR (rango: 13% a 70,7%). Un estudio comparó la disminución de sensibilidad de la prueba de RT-PCR según el tipo de muestra, observando que en las muestras obtenidas de hisopado nasofaríngeo la disminución de sensibilidad fue más acentuada (desde 69,2% a los 7 días, hasta 13% a más de 15 días), en comparación a las muestras de esputo (desde 92,3% a los 7 días, hasta 60,8% a más de 15 días). Un estudio observó que la aplicación de una regla basada en realizar una prueba de detección de anticuerpos a todos los casos negativos según RT-PCR, incrementó la sensibilidad diagnóstica desde un 51,9% hasta un 98,6%, reduciendo el porcentaje de falsos negativos. CONCLUSIONES: Se observó mayor positividad de las pruebas de RT-PCR durante los primeros días del inicio de síntomas, comparado con las pruebas de detección de anticuerpos. Conforme transcurre la enfermedad, la tendencia se revierte, mostrando las pruebas de detección de anticuerpos IgG/IgM una mayor sensibilidad en comparación con las pruebas de RT-PCR. La reducción de la positividad en las pruebas de RT-PCR conforme transcurre la enfermedad, es más acentuada en muestras de hisopado faríngeo, en comparación con muestras de esputo. La aplicación de una regla basada en realizar una prueba de detección de anticuerpos a todos los casos negativos según RT-PCR, incrementa la sensibilidad desde un 51,9% hasta un 98,6%, reduciendo el porcentaje de falsos negativos. Los hallazgos de la presente revisión apoyan el uso complementario de pruebas de RT-PCR y de detección de anticuerpos para el diagnóstico de pacientes con COVID-19.(AU)

Precisión diagnóstica de pruebas rápidas de detección de anticuerpos para SARS-CoV-2 / Diagnostic precision of rapid antibodies detection probes for SARS-CoV-2

ANTECEDENTES: Los coronavirus son una familia de virus causantes de enfermedades respiratorias, digestivas y del sistema nervioso en humanos y animales. En diciembre de 2019, se identificó en la provincia de Wuhan, China una cepa de coronavirus nunca antes encontrada en humanos, la cual recibió el nombre de SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 se ha extendido a más de 100 países y fue declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud. En nuestro país, se ha reportado 363 casos en trece regiones y un total de cinco fallecidos. La técnica molecular estándar para detectar SARSCoV-2 es la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Sin embargo, se requieren incluir de modo complementario las pruebas rápidas que disminuyan el tiempo de espera entre la toma de muestras y la entrega de resultados, con la finalidad de descartar casos sospechosos, mejorar el pronóstico clínico y contener el contagio de la infección. El método basado en la detección de anticuerpos específicos como la IgG e IgM ha demostrado ser un método simple y de alta sensibilidad para realizar un diagnóstico rápido de varias enfermedades infecciosas. Sin embargo, se requiere examinar su precisión diagnóstica en el contexto de un virus nuevo como el SARS-CoV-2, con la finalidad de considerar la inclusión de este tipo de tecnología sanitaria en la intervención actual. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la precisión diagnóstica de las pruebas rápidas de detección de anticuerpos para SARS-CoV-2. MÉTODO: Búsqueda sistemática en Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), LILACS y ClinicalTrials.gov. de estudios en idioma español o inglés publicados entre el 01 de diciembre de 2019 y el 21 de marzo de 2020, complementada con una búsqueda en Google Scholar y en la base de datos de dispositivos médicos de la Food and Drug Administration (FDA). RESULTADOS: Se seleccionaron 02 estudios desarrollados en China publicados en el año 2020 que compararon la precisión diagnóstica de pruebas rápidas para la detección de anticuerpos IgG e IgM contra el virus del SARS-CoV,-en comparación con RT-PCR como estándar de referencia. Principales hallazgos: Un estudio estimó valores de sensibilidad de 88,66% y de especificidad de 90,63% para la prueba de detección de anticuerpos combinados IGg/IgM para SARS-CoV-2, en comparación con RTPCR como estándar de referencia. La sensibilidad de detección de los anticuerpos combinados IGg/IgM fue mayor que la prueba individual de anticuerpos. En un subgrupo de siete pacientes se identificó una consistencia de 100% entre los resultados positivos y negativos de muestras obtenidas de punción digital, suero y plasma sanguíneo. El estudio restante estimó valores de sensibilidad de 87,3% y especificidad de 100% para la prueba de detección de anticuerpos combinados IGg/IgM para SARS-CoV-2, en comparación con RT-PCR como estándar de referencia. La sensibilidad de la prueba de anticuerpos combinados IGg/IgM fue mayor a la obtenida en pruebas individuales de IgG o IgM (82,5% y 44,4%, respectivamente). CONCLUSIONES: Comparado con RT-PCR, la prueba de detección de anticuerpos combinados IgG e IgM analizada en estos estudios, mostró buena sensibilidad (entre 87-88%) y especificidad (entre 90-100%) para el diagnóstico para SARS-CoV-2. Ambos estudios incluidos coinciden en observar una mayor precisión diagnóstica de la detección simultánea de IgG e IgM, respecto a la evaluación individual de anticuerpos. Un estudio determinó una consistencia de 100% entre los resultados positivos y negativos de muestras obtenidas mediante punción digital, suero y plasma sanguíneo. La utilidad del valor predictivo positivo y negativo calculado por los estudios (96-100% y 72-81%, respectivamente) es limitado, considerando que la prevalencia de la enfermedad en nuestro país es significativamente más baja a la reportada en los estudios (>60%) al encontrarnos en una fase inicial de la epidemia. Existen potenciales beneficios de la inclusión de este tipo de tecnología sanitaria en la intervención actual.(AU)